De spoorlijnen Zwolle – Meppel – Leeuwar-den en Meppel – Groningen zijn aangelegd ingevolge de wet op de aanleg van staatsspoorwegen van 18 augustus 1860. In het oorspronkelijke wetsontwerp waren in het noorden van Nederland alleen maar de lijnen Zwolle –Meppel – Leeuwarden en Harlingen – Leeuwarden – Groningen – Nieuweschans opgenomen.
Op wens van de Tweede Kamer werd de verbinding Meppel – Groningen toegevoegd. In verband met de bodemgesteldheid werd tussen Zwolle en Meppel gekozen voor de route via Staphorst en niet die via Hasselt en Zwartsluis. De keuze van de route via Staphorst had tot gevolg dat het station van Meppel aan de oostzijde van de stad moest komen. Daarbij speelde ook een rol dat het Meppelerdiep en de Drentsche Hoofdvaart aan de westzijde van het centrum weinig ruimte voor een station lieten. De spoorlijn Zwolle – Meppel werd op 1 oktober 1867 in gebruik genomen. Op 15 januari 1868 volgde de doortrekking tot Heerenveen en op 1 september 1870 werd de gehele lijn tot Leeuwarden voltooid. Op 1 mei 1870 kwam ook de lijn Meppel – Groningen gereed.
Ook werd er een spoorweghaven gegraven met verbinding naar de Hoogeveensche vaart. Deze lag waar nu Tennishal Troost staat. Hierdoor was overlading van goederen van een binnenschip in een goederenwagen en omgekeerd mogelijk. Vanwege de vele taken die het station Meppel moest krijgen, werd het een belangrijk station in het Nederlandse spoorwegnet met vrij veel personeel. In 1876 kreeg het dan ook de status van hoofdstation. Wat dat betreft was het gelijkgesteld met de stations van Zwolle, Leeuwarden en Groningen.
Het stationsgebouw is er een van het type Waterstaatstations klasse 3. De zogenaamde eerste steen (een gedenksteen) voor het stationsgebouw werd op 4 juni 1867 door burgemeester H.Th. Hosteijn gelegd. De steen bevindt zich thans in de centrale hal. Daaronder een steen: “1982 renovatie station Meppel”. Op 8 april 1945 werd het station zwaar beschadigd bij een geallieerde luchtaanval, maar naderhand vlot hersteld en in 1982 nogmaals. In 2017 werd het in zijn oorspronkelijke kleurstelling teruggebracht, de laatste tientallen jaren was het gehele pand simpelweg wit geschilderd. In 2022 werd (als laatste) een replica van de oorspronkelijke stationsklok in de timpaan (Stationsplein zijde) teruggeplaatst. Deze was in 1945 verloren gegaan.
