De Sint-Elisabethskerk werd waarschijnlijk gesticht omstreeks 1240 tijdens de bestuursperiode van Hendrik III van Cuyk (1233-1268) als een kleine Romaanse kerk. Deze kerk werd toegewijd aan Elisabeth van Thüringen, die in 1235 door Paus Gregorius IX heilig werd verklaard.
De fundamenten van de Romaanse kerk zijn tijdens restauratie werkzaamheden in 1979-1989 aangetroffen in het middenschip van de huidige kerk. Jan I van Cuyk (1264-1308), zoon en opvolger van Herman II, heeft vanaf 1290 maar liefst 18 jaar laten bouwen aan de kerk. In 1308 werd de kerk verheven tot kapittelkerk waaraan een college van kanunikken was verbonden dat de bisschop assisteerde bij het bestuur van het bisdom. Mogelijk door toedoen van Jutta van Nassau, de tweede vrouw van Jan I van Cuyk en bloedverwant van de H. Elisabeth, komen relikwieën van Elisabeth in 1312 naar Grave. Bij de grote stadsbrand in 1415 ging ook de kerk in vlammen op. De restauratie was aanvankelijk provisorisch. De herbouw vond pas plaats onder het bestuur van Arnoud van Gelder (1423-1473), waarna tussen 1506 en 1516 de kerk werd vergroot en in 1535 uitgebreid met hooggewelfde kruisarmen. Zo werd de St. Elisabethskerk in die tijd de grootste kruiskerk van Nederland. Achter haar vleugels bevonden zich vijf lage dwarspanden. De twee laatste dwarspanden aan de noordzijde omsluiten de oorspronkelijk Romaanse toren met uurwerk en klokkenspel. Liefst zeventien altaren herbergt de St. Elisabethskerk dan onder haar bogen, bestemd als gilde-altaren voor ambachts- en schuttersgilden en kerkelijke broederschappen.
Vooral de belegeringen van de vestingstad Grave hebben in de loop der eeuwen grote verwoestingen aan de kerk aangericht. De dwarspanden werden onherstelbaar beschadigd. De torenspits met klokkenspel en een deel van het middenschip werden weggeschoten tijdens het zware beleg in 1674. Het herstel was provisorisch en drie van de vijf dwarspanden werden niet herbouwd. Alleen de buitenmuren ervan bleven tot op de dag van vandaag staan. Het beleg van 1794 brengt wederom veel schade toe aan de kerk. Dankzij bisschop Van de Velde de Melroy, die zijn zetel in Grave had en wiens graf zich in de kerk bevindt, kon de kerk enigszins worden gerepareerd en voorzien van een fraai kerkinterieur. In 1874 sloeg de bliksem in de toren. De toren brandde uit en stortte gedeeltelijk in. Voor restauratie was geen geld, een markant punt in het stadssilhouet moest daarom worden gesloopt.
Het kerkplein laat duidelijk zien dat de St. Elisabethkerk heden ten dage een bescheidener omvang heeft gekregen. Hoewel in de loop der jaren diverse restauraties plaatsvonden, moest toch in 1971 wegens toenemend verval de kerk worden gesloten. Dankzij de inspanningen van velen en met behulp van overheidssteun kon men de kerk in 1974 grondig gaan restaureren. Op de feestdag van de H. Elisabeth (19 november) werd de kerk in 1981 door H.K.H. Prinses Margriet feestelijk geopend.
