De Grote Kerk heeft een bijzondere plaats in de geschiedenis van Nijkerk: de stad dankt er zelfs haar naam aan. De kerk ontstond vermoedelijk in de 13e eeuw als Nieuwe Kerk, een dochterkerk van de kerk in Putten. Uit die benaming ontwikkelde zich uiteindelijk de naam Nijkerk.

In de loop van de eeuwen werd het kerkgebouw meerdere malen door brand getroffen en verwoest. De laatste grote brand vond plaats in 1540. Tot de overgang naar het protestantisme in 1580 was de kerk gewijd aan Sint Catharina.
De Grote Kerk is gebouwd als een gotische pseudobasiliek van baksteen, met stenen gewelven. Op verschillende sluit- en kraagstenen zijn nog fraaie voorbeelden van middeleeuws beeldhouwwerk te zien, waaronder afbeeldingen van de vier evangelisten.

Bijzonder is de rijk versierde grafsteen van de gebroeders Van Rensselaer, waarop tal van wapenschilden zijn afgebeeld. Ook het stadswapen van Nijkerk is in de kerk te vinden, boven de wijzerplaat van het orgel. Daarnaast beschikt de kerk over een fraaie 18e-eeuwse regeringsbank.

De welvaart die de tabaksteelt Nijkerk in de 18e eeuw bracht, is nog altijd zichtbaar in het interieur. De mahoniehouten preekstoel en het doophek werden in 1789 vervaardigd door de Amsterdamse timmerman Hendrik Gerrit van Raan. Hij bouwde eerder ook de torenbekroning, waarin tabaksbladeren zijn verwerkt als herinnering aan de bloeiende tabaksteelt. Het orgel, gebouwd door Matthijs van Deventer in 1756, heeft een indrukwekkende orgelkast met rijk rococosnijwerk.

Een bijzonder kenmerk van de Grote Kerk zijn de gietijzeren ramen uit de 19e eeuw. Waar dergelijke ramen in veel andere kerken later zijn vervangen, zijn ze hier bewaard gebleven. Daarmee behoort de Grote Kerk tot de weinige kerken in Nederland waar deze ramen nog in oorspronkelijke staat aanwezig zijn.