Toen Wijk bij Duurstede in 1300 stadsrechten kreeg en dus ook stadsmuren, was dat een reden voor de bouw van een nieuwe kerk, op het Marktplein. De kerk werd in 1365 ingewijd. De toren stamt uit de tweede helft van de 15e eeuw.
De driebeukige hallenkerk dateert in zijn huidige vorm uit de periode 1365-16e eeuw. Vlak voor de Reformatie, in 1579, brandde bij werkzaamheden het aan het Kerkstraatje in het huidige tuintje gelegen koor af. Daarbij gingen ook de praalgraven van de bisschoppen David en Philips van Bourgondië verloren. Het koor werd niet herbouwd en al in 1593 liet de protestantse gemeente binnen op de dichtgezette oostmuur de Tien Geboden schilderen.
Zoals veel kerken met een teruglopend aantal actieve leden toont de Grote Kerk zijn veerkracht door de deuren te openen ook voor andere niet per se religieuze bijeenkomsten.
